Udo Schüklenk
[Published in Ethik in der Medizin 1997; 9: 15-30]
Ethical Problems in the Design of and Patient Access to AIDS Clinical Trials
Abstract. Definition of the problem. AIDS clinical trials are forced to deal with problems that most other clinical research is not faced with. Many people with AIDS are readily willing to violate trial protocols. They justify their actions frequently with the ethical argument that they cannot be considered real volunteers in such trials. These patients assert that the only reason they join trials is because legislation has successfully prevented them from accessing desired experimental agents. Their joining of clinical trials is therefore the only chance for them to access an experimental drug they believe might save their lives. Some people with AIDS have argued that under such circumstances it is legitimate to lie in order to gain entry into a given clinical trial. The practical consequence of patients acting on arguments of this type is that the predictive value of research clinical AIDS trials for prospective future becomes questionable.
Methodology. This paper describes the problems clinical AIDS research is confronted with as a consequence of such reasoning. The ethical arguments against and in favor of the patients' actions will be discussed at some detail. The public health implications of the current ethical quagmire in AIDS clinical research will be analysed.
Conclusion. I conclude that the patients' ethical justification for their actions is persuasive. Utilitarian cost/benefit considerations lead me to suggest that we urgently need improvements in AIDS research clinical trial protocols. The results of such modifications would allow patients to truly volunteer, and would not expect them to sacrifice vital survival interests. In the last part some such trials designs will briefly be described.
Key words: AIDS - Clinical Trials - True Equipoise - Management Trials
Problemstellung. Klinische Versuchsreihen mit an AIDS erkrankten Patienten sind schwieriger durchzuführen als klinische Versuche mit anderen Patienten. Viele Menschen mit AIDS sind bereit gegen Versuchsprotokolle zu verstossen. Sie argumentieren häufig, daß ihre Teilnahme letztlich nicht freiwillig ist, sondern vielmehr eine Konsequenz einer Gesetzgebung die ihnen untersagt, nicht zugelassene Medikamente zu erwerben und auf eigenes Risiko zu sich zu nehmen. Die Teilnahme an klinischen Versuchen sei ihre einzige Chance Zugang zu solchen Substanzen zu erhalten, deshalb sei es legitim zu lügen, um an einer solchen klinischen Versuchsreihe teilnehmen zu können. Dieses ethische Argument hat zur Folge, daß tatsächlich viele Patienten Zugangsvoraussetzungen für die Teilnahme an klinischen AIDS Versuchen verletzen. Die Konsequenz eines solchen Verhaltens ist, daß der prognostisch Wert vieler AIDS Versuchsreihen fraglich wird. Im Rahmen dieses Beitrags analysiere ich die ethischen Probleme dieser weit verbreitete Meinung unter Menschen mit AIDS. Fernerhin werden die gesundheitspolitischen Implikationen solcher patientenseitigen Überlebensstrategien diskutiert. Ich komme schliesslich zu dem Ergebnis, daß Patienten gute Gründe für ihr Handeln haben und wir tatsächlich nicht legitimiert sind, ihre Autonomie in der Art und Weise zu verletzen wie das heute der Fall ist. Fernerhin schlage ich vor, daß selbst wenn man meiner Argumentation nicht zustimmen sollte, praktische utilitaristische Kosten-Nutzen Kalküle uns dazu veranlassen sollten, klinische Versuchsreihen anders zu konzipieren als das gegenwärtig der Fall ist. Ich schlage vor, klinische Versuchsreihen zu entwickeln, an denen Patienten tatsächlich freiwillig teilnehmen wollen und in denen von ihnen nicht erwartet wird, vitale Überlebensinteressen aufzugeben. Im letzten Teil werden einige neuerdings unter AIDS-Forschern diskutierte klinische Versuchsdesigns kurz benannt, die solchen ethischen Anforderungen in der Tat gerecht zu werden in der Lage sind. Es ist möglich ethisch und wissenschaftlich verantwortliche klinische Versuchsreihen durchzuführen.
Schlüsselwörter: AIDS - Klinische Versuche - Wahre Equipoise - Management Versuchsreihen
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1.0] Das Problem - Verteidigung des status quo (Theorie)
Per definitionem und de facto existieren keine erfolgreichen Therapien für tödliche verlaufende Erkrankungen wie z.B. AIDS. Mithin existieren keine Medikamente die an solchen Krankheiten leidenden Menschen helfen könnten ein hohes Alter zu erreichen. In mehr oder weniger allen Ländern mit halbwegs existierender Infrastruktur im Gesundheitswesen existieren Behörden deren Funktion es ist die Sicherheit zugelassener Medikamente zu garantieren. Dieses geschieht für gewöhnlich im Rahmen präklinischer und klinischer Versuchsreihen. Unabdingbar für den Erfolg klinischer AIDS Versuchsreihen ist natürlich die Teilnahme von Patienten die tatsächlich an AIDS leiden. Ihre Teilnahme an klinischen Versuchsreihen wird gegenwärtig dadurch sichergestellt, daß sie rechtlich davon abgehalten werden, experimentelle Medikamente zu erwerben und einzunehmen. Patienten scheint sich das Problem so darzustellen: entweder bewerbe ich mich um einen Platz in einem klinischen Experiment oder ich werde ohne jegliche experimentelle Drogen dem sicheren Tod, verursacht durch meine Erkrankung, entgegensehen [27]. Die ethischen Argumente die herangeführt werden um diese Strategie zu legitimieren sind zweifach:
Ein gutes Beispiel für paternalistisch motivierte Legitimationsstrategien ist sicherlich ein Beitrag von George Annas, Professor für Gesundheitsrecht an der Universität von Boston, in einer Anthologie zum Thema AIDS und das Gesundheitswesen [1]. Annas argumentiert, daß wir Menschen mit tödlich verlaufenden Erkrankungen nicht erlauben dürfen, experimentelle Therapiestrategien oder Medikamente auf eigene Faust auszuprobieren, weil das nicht im wohlverstandenen Interesse der betroffenen Patienten sei. Mit hoher Wahrscheinlichkeit würden die experimentellen Drogen nicht wirksam sein und möglicherweise sogar den ohnehin prekären Gesundheitszustand der Kranken verschlimmern. Historisch betrachtet gibt es gute Beispiele die als Beleg herangeführt werden können um Annas Sicht der Dinge zu bestärken. Der an AIDS erkrankte Schauspieler Rock Hudson konnte es sich dank seines Reichtums leisten, nach Frankreich zu fliegen um die Droge HPA-23 auszuprobieren. Er hat wie viele andere entschieden, experimentelle Drogen auf der Grundlage von Gerüchten, Medienenten u.a.m. an sich auszuprobieren. Rock Hudson ist tot. Er ist nur ein (zugegeben prominentes) Beispiel für verzweifelte Patienten die Quacksalbern in die Hände gefallen sind und versuchten ihr Überleben dadurch zu sichern, daß sie experimentelle Drogen ausserhalb klinischer Versuchsreihen erwarben und an sich ausprobierten. Viele weitere historisch prominente Beispiele für dieses Phänomen führten dazu, daß z.B. in den USA die Food and Drug Administration vom US Congress explizit angewiesen wurde, künftig nur noch Drogen zuzulassen, deren Sicherheit und Effiziens zweifelsfrei erwiesen ist [10]. Es ist zwar richtig, daß Menschen mit AIDS in den USA in begrenztem Umfang in der Lage sind Zugang zu experimentellen Drogen zu erhalten, die sich noch in klinischen Versuchen befinden, aber das sollte nicht verwechselt werden mit der Zulassung solcher Drogen. Das wesentliche paternalistische Motiv dafür, daß wir Menschen mit tödlichen Erkrankungen davon abhalten experimentelle Medikamente zu erwerben und einzunehmen, besteht also in der Einsicht, daß die meisten dieser Betroffenen sich schädigen würden. Ähnliche Argumente wurden auch von anderen Medizinethikern präsentiert [30].
Ein weiteres ethisches Argument schlägt vor, daß Menschen die heute an AIDS leiden eine gewisse Verantwortung dafür haben, daß zukünftigen potentiellen Patienten lebensrettende Medikamente zur Verfügung gestellt werden können. Dafür wiederum sei die Teilnahme dieser heute lebenden Patienten an randomisierten, Plazebo kontrollierten, doppel-blind Studien erforderlich. Ohne diese Studien sei die Entwicklung neuer Medikamente undenkbar. Es sei unmöglich den Nutzen zu testen und die Nebenwirkungen experimenteller Drogen herauszufinden und wissenschaftlich zu bewerten, wenn die an AIDS erkrankten Menschen alle möglichen Substanzen unkontrolliert einnehmen könnten [1].
Das erstgenannte Argument wird zweifelsohne weite Zustimmung in Ländern wie Deutschland oder auch Frankreich finden, in denen ein funktionierendes öffentliches Gesundheitssystem existiert, das universelle Gesundheitsversorgung für alle Bürger garantiert. Anders ist dieses jedoch in Ländern wie z.B. den USA in denen eine universelle Gesundheitsversorgung unbekannt ist und wo gegenwärtig mehr als 40 Millionen Menschen keine oder nur eine unzureichende Krankenversicherung haben. Jeder wird sicherlich Bilder gesehen haben von AIDS-Kranken die in New York City oder Los Angeles auf der Strasse landeten, weil sie die Miete nicht mehr bezahlen konnten. In Mexiko ist die Krankenversicherung an die Lohnzahlung gebunden. Mithin verlieren an AIDS erkrankte Patienten die ihren Arbeitsplatz verlieren, zugleich auch ihre Krankenversicherung [28]. Glücklicherweise sind solche Bedingungen in Deutschland nicht anzutreffen. Verständlicherweise ist ein paternalistisch handelnder Staat in Deutschland eher akzeptiert als in den USA wo die meisten Bürger tatsächlich auf sich gestellt sind und nicht auf Hilfe des Staates hoffen können, wenn sie krank werden. Nichtsdestotrotz bleibt die Frage, ob paternalistische Motive hinreichend sein können, tödlich erkrankte Menschen davon abzuhalten experimentelle Drogen zu sich zu nehmen. Offensichtlich handelt es sich bei der Intervention die erforderlich wäre nicht um eine schwache Variante paternalistischen Handelns, weil die Patienten natürlich sich des Risikos ihrer Handlungsabsicht bewußt sind. Für gewöhnlich werden stark paternalistische Handlungen dadurch legitimiert, daß gesagt wird, man opfere aktuelle Handlungsautonomie um die dispositionale (zukünftige) Autonomie zu gewährleisten.[34] Im Falle einer tödlich verlaufenden Erkrankung kann keine langfristige dispositionale Autonomie sicherstellen werden mittels einer solchen Intervention. Man muß vielmehr seine Intervention aufrechterhalten bis der Patient gestorben ist. Robert Young, der die zuvor erwähnte und prima facie ja durchaus plausible Verteidigung stark paternalistischer Eingriffe vorgeschlagen hat, würde deshalb im Falle einer tödlich verlaufenden Erkrankung nicht intervenieren, weil keine langfristige Autonomie gewonnen werden kann durch wohlmeinende Aktivitäten interventionistischer Natur. Vielmehr müßte man mit signifikantem Aufwand versuchen, um ihr Überleben kämpfenden Menschen bis zu ihrem Lebensende davon abzuhalten, einen letzten Versuch zu unternehmen ihr Leben dadurch zu retten, daß sie eine experimentelle Droge (oder mehrere, oder eine Therapiestrategie etc.) ihrer Wahl einnehmen. Der paternalistische Eingriff in die Handlungsautonomie von tödlich erkrankten Menschen steht auf moralisch ausgesprochen fragilen Fundamenten und dürfte einer gründlicheren Analyse als das im Rahmen dieses Beitrags möglich und erforderlich ist, kaum standhalten. Ich habe an anderer Stelle diese Probleme eingehend erörtert [29].
Nach diesen theoretischen Präliminarien, die erforderlich waren um den ethischen Kontext der Debatte um klinische Versuchsreihen zu erkennen, will ich jetzt kurz auf weitere Argumente zugunsten des status quo eingehen, die weniger theoretischer als vielmehr pragmatischer Natur sind.
1.1] Das Problem - Verteidigung des status quo (Wissenschaft)
Wissenschaftler wie z.B. der Direktor des US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Anthony Fauci, M.D. konzedieren vorsichtig, daß randomisierte Plazebo kontrollierte doppel-blind Versuchsreihen häufig die Überlebensinteressen der teilnehmenden Patienten verletzen [17]. Sie machen keinen Hehl daraus, daß das Design vieler gegenwärtig stattfindender Versuche häufig darauf hinausläuft, daß den teilnehmenden Patienten wirksame Standardtherapeutika vorenthalten werden, um schneller statistisch aussagekräftige Resultate zu erzielen [23]. Z.B. die AIDS CLINICAL TRIALS GROUP (ACTG) Versuchsreihen 016 und 019 waren bis April 1989 nicht zugänglich für Patienten die PCP Prophylaktika einnahmen [18]. PCP Prophylaxe ist heute Standard in der Versorgung von Menschen mit AIDS und bisher die einzige Behandlungsstrategie die nachweislich das Überleben dieser Patienten verlängert [24]. Obschon sie einräumten, daß Patienten die mangels alternativer Wege zu den von ihnen erwünschten experimentellen Drogen nicht wirklich Freiwillige sind, argumentieren Wissenschaftler dennoch, daß es keine praktische Alternative zu wissenschaftlich fundierten Resultaten gebe. Diese seien nur zu erzielen, indem Versuchsreihen so durchgeführt würden wie sie gegenwärtig durchgeführt werden [z.B. 7].
Wir haben bisher gesehen, daß paternalistische Argumente dafür, Menschen mit tödlichen Erkrankungen in klinische Versuchsreihen zu zwingen, indem man ihnen alternative Wege zu experimentellen Drogen verschließt, nicht sonderlich überzeugend sind. Schon schwerwiegender ist die Behauptung, daß ohne solche Versuche kein wissenschaftlicher Fortschritt (mithin kein erfolgvesprechendes Medikament) möglich sei und daß die Verweigerung der Teilnahme seitens gegenwärtiger Patienten zukünftige potentielle Patienten schädige. Diese Behauptungen sind empirischer Natur. Im nächsten Abschnitt werde ich kurz ein wenig auf den Schein und das Sein wissenschaftlicher AIDS-Forschung eingehen, um die Frage zu beantworten, ob von der gegenwärtigen Forschung guten Gewissens angenommen werden kann, daß sie tatsächlich liefern wird, was ihre Verteidiger behaupten, nämlich wissenschaftlich getestete und insofern zuverlässige, wirksame Medikamente.
1.2] Das Problem - Schein und Sein wissenschaftlicher AIDS-Forschung
Bruce Mirken veröffentlichte in der Zeitschrift AIDS Treatment Issues einen längeren Beitrag der der Frage nachging, warum klinische AIDS-Versuchsreihen Probleme haben genügend Patienten zu finden, die bereit sind an ihnen teilzunehmen, obwohl diese Kranken keine andere Wahl haben, wenn sie experimentelle Medikamente testen möchten. Die Essenz dieses Beitrags ist, daß Patienten schlicht und einfach den klinisch Forschenden nicht mehr über den Weg trauen und allzu häufig die Versuchsprotokolle unrealistische Anforderungen hinsichtlich individuell altruistischen Verhaltens stellten. Das folgende Zitat veranschaulicht dieses Mißtrauen. Ein AIDS-Kranker berichtete in einer e-mailing Liste für Menschen mit AIDS folgendes: "I hate to say it but ... we are no more than lab rats to these people [Wissenschaftler]. ... As time passed by [in der Studie an der dieser Patient mitwirkte] my [CD4/CD8 Werte] eventually dropped to almost their original levels and I gracefully bowed out of the study ... thank you Mr. Lab Rat. ... No more I say. Life is too precious to do this. I can honestly say that I am sorry that I did this."[27]
Praktische Probleme auf die Menschen mit AIDS stoßen, im Zusammenhang mit der Durchführung klinischer AIDS Versuchsreihen, sind vor allem die folgenden:
In einer Situation wie dieser ist es nur zu verständlich, daß Patienten alles unternehmen, um Zugang zu klinischen Versuchen zu erhalten, zumal sie berechtigerweise davon ausgehen, daß diese Teilnahme ihre letzte Chance darstellt, eine lebensrettende oder lebensverlängernde experimentelle Behandlungsform zu erhalten. Klinische AIDS Forschungszentren in den USA berichten von weit verbreiteten Versuchen der Patienten, die Teilnahme an einer Studie zu erschleichen (etwa durch Fälschung der erforderlichen Eintrittsdaten) [8]. Greg Dubbs, der an der Stanford Universität klinische Versuchsreihen durchführt und selbst an AIDS erkankt ist, räumte in einem Interview ein: "All you are doing [im Rahmen der gegenwärtig stattfindenden klinischen Studien] is finding out who can lie well. They never study how many people lie to get into their studies."[22] In der Tat, Patienten verschleiern die Tatsache, daß sie Medikamente verwenden, deren Einnahme laut Versuchsprotokoll zum Ausschluß führen würde, sie teilen die Versuchsdroge mit Empfängern der Plazebos oder weichen auf andere Weise unerlaubt vom Versuchsprotokoll ab [16, 25]. Dieses Verhalten wiederum kompromitiert in dramatischer Weise die Qualität und den wissenschaftlichen Aussagewert solcher Forschung. Z.B. die Versuchsreihe die dazu führte, daß das Medikament AZT als AIDS-Therapeutikum zugelassen wurde, war formal eine wissenschaftlich einwandfreie randomisierte Placebo kontrollierte doppel-blind Studie[14]. In der Realität jedoch haben Patienten ihre Pillen zu Chemikern gebracht um herauszufinden, ob sie in den Placebo-Arm der Studie randomisiert worden waren, oder ob sie AZT erhielten. Patienten die AZT erhielten teilten ihre Medikation mit solchen die Plazebos erhielten. Das klare Resultat dieser Studie die nur über wenige Monate lief (19 Tote im Plazebo-Arm vs. 1 Todesfall im AZT-Arm) konnte in keiner der darauffolgenden Studien wiederholt werden. Mittlerweile ist klar, daß AZT-Monotherapie keine Überlebensvorteile erbringt und über mehrere Jahre hin betrachtet sogar einen Nachteil für die Patienten bedeutet, die es frühzeitig einnehmen.
Ein weiteres praktisches Problem hängt damit zusammen, daß viele Menschen mit AIDS sehr jung sind und ein nicht geringer Anteil eine exzellente Ausbildung genossen hat. Die Konsequenz ist eine im Durchschnitt sehr gut informierte Patientenpopulation die nicht willens ist ihre Überlebensinteressen aufzugeben zugunsten eines Forschungsprotokolls. Da der Wissensstand des durchschnittlichen AIDS-Patienten in westlichen Ländern ausgesprochen hoch ist, sind AIDS Versuchsreihen mit einem weiteren Problem konfrontiert, das dazu geführt hat, daß die Mehrzahl der klinischen Studien statistisch wertlose Resultate produziert hat. Die Zahl der Patienten die aus AIDS-Studien aussteigen, weil sie in anderen Protokollen oder dem illegalen Untergrunddrogenmarkt bessere Überlebensaussichten sehen, ist enorm. In zwei Studien über die kürzlich in der Weltpresse ausführlich berichtet wurde, haben zwischen 49% und 82% aller teilnehmenden Patienten das vorgesehene Protkoll verletzt und die Studien verlassen [33]. Offensichtlich verlieren Studienergebnisse, die allzu oft auf den Erfahrungen von weniger als der Hälfte aller ursprünglichen teilnehmenden Patienten basieren, einen großen Teil ihrer Aussagekraft [27].
Der ethische Konflikt in diesem Zusammenhang ist offensichtlich: einerseits gibt es ein intersubjektiv verständliches Interesse von Menschen mit AIDS schnell Zugang zu Medikamenten zu erhalten. AIDS-Aktionsgruppen wie ACT UP z.B. machten in der Vergangenheit viel von sich reden, als sie vorschlugen, den Medikamentenzulassungs- und überprüfungsvorgang drastisch zu beschleunigen, selbst wenn das auf Kosten der Sicherheit gehe. Wissenschaftler wie-derum waren sich der Konsequenzen eines solchen Aktionismus im Klaren. Sie waren nicht willens die Sicherheit neu zugelassener Medikamente völlig dem Zufall zu überlassen. Der Kompromiß der gefunden wurde bestand letztlich darin, klassische Endpunkte wie Tod und klinische Marker durch Surrogatmarker zu substituieren, die den teilnehmenden Patienten weniger altruistisches Verhalten abverlangen und dennoch aussagekräftig sind. Das Resultat bestand in den letzten 10 Jahren darin, CD4 Zellen zu zählen und ihren absoluten und relativen Anteil im Blut festzustellen. Auf der Grundlage der bereits erwähnten Versuchsreihe von Fischl und Kollegen wurde voreillig und ohne wirkliche empirische Evidenz gemutmaßt, daß diese Blutwerte prognosekräftig sind für Tod und den Eintritt opportunistischer Infektionen, also den Krankheitsverlauf. Wie bereits erwähnt war diese Studie methodologisch bedenklich und die Laufzeit zu kurz, als daß es möglich gewesen wäre diese These zu unterstützen. Dennoch, viele weitere Studien verwandten die gleichen Surrogatmarker und wurden vorzeitig abgebrochen, wenn klar war, daß ein bestimmtes getestetes Medikament in der Lage war die Zahl der zirkulierenden CD4-Zellen zu erhöhen. Eine Ausnahme zu dieser generellen Tendenz war die europäische sogenannte Concorde-Studie die über mehrere Jahre andauerte und zu dem Ergebnis kam, daß AZT-Monotherapie nicht zu längerem Überleben führt, wenn es frühzeitig im Krankheitsverlauf gegeben wird [6]. CD4-Werte sind, anders als bis dahin von einer Mehrzahl klinisch Forschender angenommen, kein zuverlässiger Ersatz für klinische Marker. Medizinstatistiker kommentieren diese Entwicklung so: "Utilizing surrogate endpoints requires the assumption not only that biological activity results in clinical benefit, but that the degree of clinical benefit can be precisely predicted from the measure of biological activity. The legitimacy of such an assumption for the use of CD4 counts in AIDS trials is far from established."[11]
Die in diesem Abschnitt benannten Probleme klinischer AIDS Versuchsreihen sind bedauerlicherweise nicht bloße theoretische Fragen die vielleicht von Interesse für ein paar Mathematiker sind. Eine 1993 im Auftrag des US National Institute of Health durchgeführte Konferenz hinsichtlich des Standes der AZT-Forschung sah sich außerstande herauszufinden, für die meisten Patientengruppen, wann, mit welcher Dosis, oder ob überhaupt Menschen mit AIDS beginnen sollten dieses Medikament einzunehmen [26]. Wenn wir uns vergegenwärtigen, daß AZT das meiststudierte AIDS-Therapeutikum ist, wird klar, daß die gegenwärtige AIDS-Forschung mit gewichtigen Problemen sowohl ethischer als auch wissenschaftlicher Natur konfrontiert ist und daß diese Probleme zu einem gewissen Grad von einander abhängig und miteinander verknüpft sind.
Im Folgenden werde ich einige ethische Fragen diskutieren, die in diesem Zusammenhang gestellt werden müssen, namentlich ob wir ethisch legitimiert sind lebensbedrohlich erkrankte Menschen von dem Erwerb experimenteller Substanzen abzuhalten und die Einnahme solcher Substanzen zu verhindern, um ihre Teilnahme an klinischen Versuchsreihen wahrscheinlicher zu machen bzw. indirekt zu erzwingen. Auch wird das Problem analysiert, ob das im Vorhergegangenen bereits beschriebene Lügen seitens AIDS-Patienten, um in klinische Versuchsreihen zu gelangen, ethisch akzeptabel ist. Der Konflikt zwischen den Interessen gegenwärtig lebender Patienten und denen zukünftiger Patientengenerationen wird erörtert.
2.0] Ethische Fragen - Paternalistische Motive
Paternalistische Motivlagen spielen sicherlich auch eine Rolle in den bestehenden Medikamentenzulassungsverfahren, sie sind aber wenig überzeugend im Kontext einer Erkrankung die im Regelfalle schnell zum Tod führt (im Durchschnitt binnen 2 Jahren nach Eintreten des AIDS-Vollbildes). Ich habe bereits dafür argumentiert, stark paternalistische Eingriffe in das Leben von tödlich erkrankten Menschen abzulehnen, indem ich darauf hinwies, daß das wesentliche Motiv für solche Interventionen darin besteht, die dispositionale Autonomie von Patienten zu gewährleisten. Mir scheint dieses Argument im Falle nicht tödlicher Erkrankungen prima facie überzeugend. Young ist sicherlich zuzustimmen, daß wenn wir es ernst meinen mit unserem Respekt für individuelle Autonomie wir in bestimmten Fällen einschreiten und aktuelle Handlungsautonomie verletzen müssen, wenn Menschen ihre langfristige Autonomie riskieren. Dieses Argument ist jedoch nicht akzeptabel für den Fall einer tödlichen Erkrankung. Hier sähe es doch vielmehr so aus, daß wir permanent in den Lebensvollzug eines tödlich Erkrankten eingreifen müßten, um ihn davon abzuhalten eine ihm fundamental wichtige Entscheidung praktisch umzusetzen, nämlich experimentelle Medikamente einzunehmen, um sein Leben zu retten. Die klassische liberale Maxime John Stuart Mill's ist auch heute grundsätzlich in westlichen Demokratien akzeptiert: "Nur insoweit sein Verhalten andere in Mitleidenschaft zieht, ist jemand der Gesellschaft verantwortlich. Soweit er dagegen selbst betroffen ist, bleibt seine Unabhängigkeit von Rechts wegen unbeschränkt. Über sich selbst, über seinen eigenen Körper und Geist ist der einzelne souveräner Herrscher."[20] Diese Position ist heute weitgehend unumstritten und wird auch von Philosophen vertreten, die durchaus nicht verdächtig sind, utilitaristische Ideale zu vertreten.[3, 9] Gerald Dworkin z.B. argumentiert, "because my body is me, failure to respect my wishes concerning my body is a particularly insulting denial of autonomy."[9]
2.1] Ethische Fragen - Verpflichtungen gegenüber zukünftigen Patienten (Theorie)
Daß wir als gegenwärtig Lebende moralische Pflichten gegenüber zukünftig existieren werdenden Generationen haben, ist von einer Reihe unterscheidlicher Autoren überzeugend dargelegt worden. Auch hier gilt es wiederum eine bemerkenswerte Übereinstimmung in den praktischen Schlußfolgerungen von Autoren zu vermelden, die ihre Argumente aus so unterschiedlichen philosophiegeschichtlichen Kontexten ziehen wie etwa Dieter Birnbacher oder Hans Jonas [4, 19]. Die sich stellende Frage ist also weniger die, ob man eine ethische Verpflichtung aktuell lebender Menschen mit AIDS gegenüber zukünftigen Patienten annehmen sollte, sondern vielmehr wie weitreichend diese Verpflichtung sein kann.
Für Utilitaristen ist das Problem vergleichsweise klar: man ist bemüht den Gesamtnutzen für eine möglichst große Zahl schmerz- und leidensfähiger Wesen zu steigern. Natürlich wäre eine Welt ohne AIDS und andere unangenehme Krankheiten einer Welt vorzuziehen in der diese Leiden existieren. Ergo sind Utilitaristen daran interessiert diesen Zustand herbeizuführen. Eine Möglichkeit hierfür ist natürlich Aufklärung zu betreiben um Neuinfektionen so weit als möglich zu reduzieren. Klar ist jedoch, daß dieses nicht hinreichend ist um den gewünschten Effekt zu erzielen. Die Rate der Neuinfektionen v.a. in sich entwickelnden Ländern steigt nach wir vor exponentiell, und selbst in westlichen Ländern stossen wir gegenwärtig an die Grenzen dessen was machbar ist im Rahmen von Gesundheitsaufklärung die auf freiwillige Risikoreduktion (safer sex) abzielt. Nach anfänglichen Erfolgen sind im australischen Sydney z.B. die Neuinfektionen zwischen 1993 und 1994 um beachtliche 20% gestiegen. Ähnliche Phänomene können in anderen Zentren der AIDS-Epidemie beobachtet werden, wie etwa in New York City, Los Angeles und San Francisco. Deshalb bleibt kaum eine Alternative als zu versuchen ein therapeutisches oder präventives Vakzin zu entwickeln. Ohne klinische Versuche ist dieses unmöglich. Folglich werden Utilitaristen die Auffassung vertreten, daß Menschen mit AIDS an solchen Versuchen teilnehmen sollten. Wie weit diese Verpflichtung reichen sollte? Es ist unsinnig an dieser Stelle eine moralische Verpflichtung zu kreieren, daß Menschen mit AIDS bereit sein sollten, sich in Versuchsreihen wie einigen der in den Abschnitten 1.1 und 1.2 beschriebenen zu opfern. Menschlicher Altruismus hat höchst individuelle Grenzen und es scheint mir unklug darauf zu beharren, von tödlich erkrankten Menschen einen weitergehenden Altruismus zu verlangen, als diese tatsächlich praktisch in der Lage sind zu geben. Auch ist wichtig zu betonen, daß wir hier mit sehr individuellen Entscheidungen von Patienten konfronitert sind. Entscheidend ist, daß diese Patienten glauben, daß die Versuchsreihe ethisch strukturiert worden ist. Wenn die Patienten dieses nicht glauben, werden sie eher bereit sein, das Versuchsprotokoll zu verletzen. Von daher ist es nicht allein wichtig für die Mediziner eine Versuchsreihe zu konzipieren die sie für wissenschaftlich einwandfrei erachten, sondern es ist mindestens ebenso wichtig eine Versuchsreihe zu konzipieren, an der Patienten tatsächlich teilnehmen wollen können.[27]
Singer etwa hat einerseits vorgeschlagen, daß wir eine moralische Verpflichtung haben, "to prevent something very bad from happening, without thereby sacrificing anything of comparable moral significance."[31] Das deutet daraufhin, daß die individuelle Verpflichtung eines einzelnen Patienten sehr weitreichend sein würde, weil ja seinem Leiden in einer Versuchsreihe ein ungleich größerer Gewinn seitens einer Vielzahl potentieller zukünftig Kranker entgegenstehen würde, denen seine Teilnahme das gleiche Schicksal erspart hat. Der gesamtgesellschaftliche trade-off in einem solchen utilitaristischen Kosten-Nutzen Kalkül würde also dafür sprechen, Menschen auch weiterhin mehr oder weniger zu zwingen, an Versuchsreihen teilzunehmen, indem wir ihnen anderweitigen Zugang zu experimentellen Medikamenten verweigern. Die Kontrollen müßten natürlich verstärkt werden, um Verstöße gegen das Versuchsprotokoll schneller zu entdecken.
Tugendethiker wie Brendan Minogue haben vor kurzem in einem Beitrag im Journal of Medicine and Philosophy diese Sicht der Dinge abgelehnt. Sie argumentierten, "Just as society cannot afford to let illness go unchecked, so too it cannot afford the violation of the liberty of a small and vulnerable population. And if it happens that liberty may justifiably be violated, then surely it is not their [der Patienten] liberty which we can afford to violate."[21] Wie schon zuvor am Beispiel Birnbacher/Jonas angedeutet, so finden auch im Falle dieser Frage Philosophen unterschiedlichster Traditionen zu ähnlichen praktischen Schlußfolgerungen. Singer etwa ist sich dessen bewußt, daß unsere Fähigkeit zu weitreichendem altruistischen Verhalten ihre Grenzen hat und daß die Anforderungen einer idealen utilitaristischen Welt unsere individuellen Möglichkeiten bei weitem übersteigen würden. So schlägt er z.B. vor, daß obschon wir mehr spenden sollten, um den Hunger in der Welt zu bekämpfen, eine gespendeter 10%-Anteil unseres monatlichen Einkommens, ein guter Schritt wäre, "more than a token donation, yet it is not so high as to be beyond all but saints."[31] Selbst wenn Singer aus utilitaristischen Motiven heraus, die das Gesamtwohl aller Beteiligten im Auge haben muß, der Meinung wäre, daß Menschen mit AIDS an klinischen Versuchen teilnehmen sollten, so würde er zweifelsohne keine übermenschlichen Opfer von ihnen verlangen, wie seine Bemerkungen zur Frage gezeigt haben, wieviel wir tun sollten um den Hunger in der Welt zu bekämpfen.
2.2] Ethische Fragen - Verpflichtungen gegenüber zukünftigen Generationen (Praxis)
Es gibt sicherlich wenig Zweifel unter Philosophen unterschiedlichster Richtungen, daß wir so etwas wie Verantwortung gegenüber zukünftigen Generationen haben. Tatsächlich ist es so, daß natürlich auch Menschen mit AIDS sich darüber im Klaren sind, daß die Entwicklung erfolgversprechender Medikamente ohne die Durchführung klinischer Versuche undenkbar ist. Die Frage die sich denn praktisch stellt, ist nicht ob Menschen mit AIDS an klinischen Versuchen teilnehmen sollten, sondern vielmehr unter welchen Voraussetzungen. Wir haben bereits gesehen, daß der gegenwärtig ausgeübte indirekte Zwang kontraproduktiv ist und der status quo weder im Interesse gegenwärtiger Patienten noch im Interesse potentieller zukünftiger Patienten ist. Viele Menschen mit im Normallfalle tödlich Krankheiten sind unter den gegebenen Umständen nicht willens sich an die Regeln klinischer Versuchsprotokolle zu halten. Häufig sind die Patientenpopulationen die letztlich an Versuchen teilnehmen nicht repräsentativ für die überwältigende Merzahl der an AIDS Erkrankten und die so erzielten Resultate haben wenig Wert in der Welt außerhalb der Studie.
Nun könnte man argumentieren, daß striktere Kontrollen viele der vorgenannten Probleme beseitigen würden und man so versuchen sollte sicherzustellen, daß wir aussagekräftige Versuche durchführen. Mir scheint, daß das Verhalten vieler Patienten die von Versuchsprotokollen abweichen, ein Indiz dafür ist, daß das gegenwärtige Medikamentenzulassungsverfahren das sie letztlich in klinische Versuche zwingt, nicht demokratisch legitimiert ist. Obschon eine Mehrzahl der Bürger eines Landes vermutlich die Auffassung teilen wird, daß wir klinischer Versuche bedürfen, so scheint ebenfalls klar, daß eine Mehrzahl der Betroffenen sich letztlich, durch verschiedenartige Manöver der im vorangegangenen beschrieben Natur der Teilnahme an vielen solcher Versuche verweigert, zumal wenn die Erkrankung tödlich ist. Ohne einen demokratischen Konsensus der das momentane klinische Versuchsverfahren legitimiert, ist mindestens zweifelhaft, ob wir weiterhin so verfahren sollten, wie wir gegenwärtig verfahren. Die Gründe dafür sind, wie ausgeführt, sowohl ethischer als auch praktischer Natur. Unabhängig von einer möglichen demokratischen Legitimation bleibt natürlich die Frage unbeantwortet, ob eine denkbare demokratische Legitimation in der eine Mehrzahl der Bürger eines Landes erklären, daß sie das gegebene Verfahren gut heißen, hinreichend sein kann, um Menschen die nicht mit diesem Verfahren einverstanden sind, in einen klinischen Versuch zu pressen. Es kann ja durchaus sein, daß nicht weiter betroffene Bürger die nicht ernsthaft davon ausgehen, daß sie selber einmal in solch einer Studie enden würden, der Meinung sind, daß andere an solchen Versuchen teilnehmen sollten. Wenn eine Mehrzahl der faktisch Betroffenen durch ihre Aktivitäten andeutet, daß sie diese Auffassung nicht teilt, dann scheint fraglich, daß ein solcher demokratischer Konsensus hinreichend sein kann, die individuelle Autonomie dieser Patienten zu übertrumpfen. Schließlich verlangen wir ja in keiner anderen Situation von unseren Bürgern sich zu opfern um anderen zu helfen, etwa im Falle von Geiselnahmen, Bankrauben o.ä. Im Gegenteil, uns wird häufig explizit mitgeteilt, daß wir 'nicht den Helden spielen' sollen. Die gegenwärtigen Anforderungen an Teilnehmer vieler klinischer Versuchsreihen verlangen oft Heldenmut, den viele Patienten offensichtlich nicht willens oder imstande sind aufzubringen, wie ihr praktische Verhalten anschaulich nahelegt.
3.0] Alternativen zum status quo
Wir haben gesehen, daß zumindest im Falle tödlicher Erkrankungen wir es mit einer Mischung aus ethischen und designtechnischen Fragen zu tun haben, die entscheidend verantwortlich sind für die Probleme mit denen sich klinische AIDS-Versuchsreihen heute konfrontiert sehen. Ziemlich deutlich geworden ist im vorangegangenen Teil sicherlich auch die Tatsache, daß diese Fragen an wesentlichen Knotenpunkten sich berühren oder überschneiden. Ein ethisch verantwortliches Versuchsdesign würde dazu führen, daß Menschen mit AIDS freiwillig (vielleicht sogar gern) an solchen Studien teilnehmen. Ihre Autonomie würde nicht eingeschränkt dadurch, daß ihnen der Zugang zu bestimmten Medikamenten verweigert wird. Patienten z.B., die davon überzeugt sind, daß eine wahre Equipoise zwischen der experimentellen Medikation und dem Plazebo besteht, werden gern bereit sein sich randomisieren zu lassen. Es muß sichergestellt werden, daß so etwas wie eine wahre professionelle Equipoise garantiert wird, in der die verschiedenen Versuchsarme Behandlungsstrategien zugewiesen erhalten, in denen die Kosten-Nutzen Kalküle gleich ausgehen für die individuell teilnehmenden Patienten. Man kann nicht ernsthaft von Patienten erwarten sich randomisieren zu lassen, wenn keine professionelle Equipoise existiert und ein Versuchsarm den anderen weit überlegen ist. Gleichfalls ist klar, daß Patienten, die davon überzeugt sind, daß die experimentelle Substanz besser ist als das Plazebo, erlaubt werden sollte diese zu testen. - Von entscheidender Bedeutung ist es auch, den Wissensstand von Patienten zu erhöhen, um spätere Enttäuschung und daraus resultierend Mißtrauen zu vermeiden. Viele Patienten sowohl in Entwicklungsländern [13] als auch in Ländern der sogenannten Ersten Welt begreifen nicht, daß sie an einem klinischen Versuch teilnehmen. Sie haben oft eine Fehlkonzeption des Versuches die beinhaltet, daß sie glauben keine negativen Konsequenzen zu vergegenwärtigen zu haben als eine mögliche Konsequenz der Teilnahme an einer klinischen Versuchsreihe.[2]
Wenn z.B. tausende von AIDS-Patienten die Wastings Syndrom haben, Marijuana zu sich nehmen, um ihren Appetit zu steigern, ist eine Versuchsreihe nutzlos (soweit es die klinische Versorgung oder klinische Behandlungsstrategien von Patienten betrifft), die Patienten die Marijuana benutzt haben verbietet, an diesem Experiment teilzunehmen[32]. Gleiches gilt natürlich für andere Versuchsreihen die Versuchsbedingungen kreieren, die nicht die Lebenswirklichkeit der Patienten widerspiegeln. Es ist nicht akzeptabel, daß heute Menschen von Versuchsreihen ausgeschlossen werden, die an früheren Versuchsreihen teilgenommen haben und nicht bereits die Auswirkungen von Medikamenten verspuren, von denen jetzt klar ist (dank der Teilnahme dieser Menschen), daß sie die Überlebenszeit nicht verlängern und auch keinen meßbar positiven Einfluß auf die Lebensqualität haben.
Es ist ebenso unsinnig Surrogatmarker zu verwenden, von denen unklar ist ob sie prognostischen Wert haben für den klinischen Fortgang der Erkrankung. Dieses gilt nicht nur für die bereits erwähnten CD4-Messungen, sondern auch für die gegenwärtig diskutierten viral load Messungen. In diesem Zusammenhang von viral load zu sprechen ist ein wenig unpräzise: was wirklich gemessen wird, ist die Menge viraler HIV-RNA im Blutplasma. Hier wird wiederum angenommen, daß eine große Zahl solcher Viruspartikel zwangsläufig mit einer dramatisch sich verschlechternden Prognose hinsichtlich des Krankheitsverlaufes einhergehen muß. Es kann sein, daß sich diese Hypothese eines Tages als richtig herausstellt. Vielleicht stellt sie sich als falsch heraus. Gegenwärtig ist lediglich unstrittig, daß der viral load Test bezüglich dieser Fragen nicht validiert ist. Dieses hindert viele Wissenschaftler und AIDS-Aktivisten überraschenderweise jedoch nicht daran, diesen Test zu verwenden oder dafür zu plädieren, daß er flächendeckend eingesetzt wird.
Zahlreiche Wissenschaftler haben zwischenzeitlich Versuchsdesigns vorgeschlagen, die viele der in diesem Beitrag angeschnittenen Probleme zu lösen versprechen. Sie sind bemüht diese Fragen in einer Weise anzugehen, die sowohl den Interessen gegenwärtiger Patienten gerecht wird, als auch solchen potentieller zukünftiger Patientengenerationen. Sogenannte Strategie-Versuchsreihen [5, 11, 15, 18] haben gemein, daß
Diese Versuchsdesigns bemühen sich die Fragestellungen hinsichtlich der klinischen Versorgung einerseits und der Befriedigung der Bedürfnisse der Medikamentenzulassungsinstitutionen andererseits voneinander zu trennen. Man kreiert ein Netzwerk klinischer Versuchreihen die nach strikten Regeln organisiert und kontrolliert sind. Anders als das heute der Fall ist, werden Patienten ermuntert, an verschiedenen Versuchsreihen gleichzeitig teilzunehmen. Patienten die das Bedürfnis oder die Absicht haben, eine Versuchsreihe zu verlassen, werden ermuntert an einer Nachfolgerandomisierung teilzunehmen, um sie und ihre Erfahrungen als Versuchsteilnehmer nicht völlig zu verlieren. Patienten wird die Möglichkeit gegeben, an bestimmten Randomisierungen nicht teilzunehmen oder an bestimmten Versuchsarmen nicht teilzunehmen. So schafft man sich die Möglichkeit Patientengruppen zu studieren, die in der wirklichen Lebenswelt existieren und die z.B. bestimmte Medikamente nicht einnehmen können oder wollen. Gegenwärtig existieren kaum Informationen über solche Patientengruppen. So können klinisch relevante Behandlungen und Medikationen die häufig in den betroffenen Patientenpopulationen verwendet werden, in entsprechenden Versuchen analysiert werden. Der motivationale Hintergrund dieser Strategie besteht in der Einsicht, daß es wenig Sinn macht einzelne Komponenten näher zu betrachten, weil AIDS eben nicht monotherapeutisch behandelt werden kann, wie u.a. das Versagen der AZT Monotherapie zu Beginn der 90er Jahre verdeutlicht hat. Patienten heute nehmen im Normallfall eine größere Zahl verschiedener Medikamente ein, deren Wirkung oft synergistisch ist. Die Endpunkte der Studien sollten klinischer Art sein. Die Verschiedenheit der getesteten Substanzen und Behandlungssstrategien sowie das Potential für die Interaktion der verschiedenen Testmedikamente lassen die biologische Aktivität und die Auswirkungen dieser Aktivität auf bestimmte Surrogatmarker als wenig prognosefähig für die zukünftige Gesundheit oder Überlebensdauer der Patienten erscheinen. Klinische Versuche die diese Lebensrealität von Menschen mit AIDS nicht widerspiegeln mögen geeignet sein Verwalter in Medikamentenzulassungsbehörden zu befriedigen, sie haben jedoch keinen oder nur einen sehr begrenzten Nutzen hinsichtlich der Beantwortung der Frage nach einer erfolgversprechenden Behandlung an AIDS erkrankter Menschen.
Versuchsreihen dieser Art sind im Falle von AIDS realistischer als große einfache Versuchsreihen, im Rahmen derer lediglich ein Medikament getestet wird. Zum einen ist dies der Fall, weil die Komplexität und Anzahl von Behandlungsmöglichkeiten, die im Falle von AIDS verwendet werden, das klassische LST (large simple trial) Modell unrealistisch werden lassen. Es gibt schlicht und einfach nicht genug Patienten in der Welt um ein LST durchzuführen für jedes mögliche Testmedikament. Das Ziel der gerade skizzierten Versuchsstsrategien ist es heterogene Patientenpopulationen in Versuche einzubeziehen und klinischen Nutzen zum entscheidenden Maßstab für die Beurteilung einer Testsubstanz zu machen. Das Ziel besteht ferner darin, die Respektierung der Patientenautonomie weitestmöglich zu realisieren, indem man Versuche konzipiert, in denen Patienten teilnehmen wollen und in denen es ihnen möglich ist bis zum Ende der Versuchsreihe teilzunehmen ohne ihre Überlebensinteressen zu vernachlässigen.
Die Ursache dafür, daß bisher keine ernsthaften Versuche unternommen wurden, klinische Versuchsreihen in größerem Ausmaße den Überlebensinteressen der teilnehmenden AIDS-Patienten anzupassen, hängt sicherlich damit zusammen, daß Patienten keine wirkliche Alternative zur Teilnahme hatten. Minogue et al. haben daher vorgeschlagen, zusätzlich zur Option 'Teilnahme an Versuchsreihe' eine weitere einzuführen, nämlich 'Zugang zu experimenteller Droge ohne Versuchsteilnahme'. Jede Gesetzgebung die diese letztere Option nicht anbietet scheint diesen Ethikern ausbeuterisch, weil sie die Notlage schwer kranker Menschen ausnutzt um diese als Teilnehmer klinischer Versuche zu rekrutieren. Obschon sie es nicht explizit gesagt haben, ist der Hintergedanke den die Autoren dieser Strategie haben offenkundig. Sie vermuten, daß die schlichte Tatsache, daß ein Versuchsdesign mit unproblematischem direkten Zugang zur Versuchsmedikation konkurrieren muß, dazu führen dürfte, daß Wissenschaftler mehr als bisher darüber nachdenken, wie sie die Überlebensinteressen der teilnehmenden Patienten miteinbeziehen in ihr Versuchsprotokoll [21]. Dadurch würde, quasi en passant auch das beschriebene Problem gelöst, daß Patienten lügen um in Versuchsreihen hineinzugelangen und daß sie Versuchsprotokolle verletzen, wenn sie es für erforderlich halten. Hogan et al haben vorgeschlagen, Patienten die von einem in einen anderen Versuchsarm wechseln wollen, dieses zu gestatten und entsprechende Substudien mit solchen Patienten durchzuführen, statt sie aus der Versuchsreihe auszuschließen, wie das heute der Fall sein würde [18]. - Natürlich stellte sich die Frage, wer die nicht getesteten experimentellen Drogen die Menschen mit AIDS möglicherweise testen wollen, bezahlen sollte. Hierfür bieten sich eine Reihe von Lösungen an, u.a. natürlich, daß die pharmazeutische Industrie sie kostenfrei zur Verfügung stellt. Andernfalls hätten pharmazeutische Unternehmen wenig Anreiz kostenträchtige und langwierige Medikamentenzulassungsverfahren zu durchgehen, weil sie Profite auch auf anderem Wege erzielen könnten. Ergo ist es wichtig sicherzustellen, daß Medikamente die auf diesem Wege getestet werden keine Profite erzeugen. [29] Letztlich sind Fragen wie diese jedoch rechtlicher und technischer Natur. Sie sollten kein ernstzunehmendes Hinderniss darstellen, für den Fall, daß das ethische Argument, das diese Umsetzung erforderlich machen würde, akzeptiert ist.
4.0] Schlußfolgerung
Zusammenfassend möchte ich vorschlagen, daß Wissenschaftler und betroffene Patienten sowie kompetente Medizinethiker sich in gemeinsamen Kommissionen zusammensetzen und darüber nachdenken wie klinische Versuchsreihen aussehen könnten, an denen die betroffenen Menschen mit AIDS wollen können teilzunehmen. Die Erfahrungen der Vergangenheit haben mehr als deutlich gemacht, daß klinische Versuchsdesigns, die in der Tat ethisch bedenklich sind, letztlich dazu führen, daß tödlich erkrankte Menschen alles unternehmen um diese Protokolle zu unterlaufen. Die Konsequenzen solchen Handelns waren nicht nur schädlich für die so handelnden Patienten selber, sondern auch für potentielle zukünftige Patienten, weil sie erfolgreich verhindert haben, daß wir tatsächlich sinnvolle Aussagen über Sinn und Unsinn, oder den idealen Zeitunkt des Beginns oder des Absetzens selbst der am häufigsten verwendeten AIDS-Therapeutika machen können.
Danksagung: Dieser Beitrag ist eines der Ergebnisse eines 5-jährigen Forschungsaufenthaltes am Monash University Centre for Human Bioethics in Melbourne, Australien. Ich danke Professor Peter Singer für wertvolle Anregungen und hilfreiche Kritik ebenso wie Associate Professor Robert Holzman, Bellevue Hospital, New York University und Carlton Hogan, University of Minnesota School of Public Health.
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Udo Schüklenk, Ph.D.
Monash University
Centre for Human Bioethics
Melbourne, Australia